Il potenziale di membrana origina dalla ineguale distribuzione di ioni inorganici tra liquido intracellulare ed extracellulare.
L'ipotesi iniziale presupponeva che la membrana fosse permeabile solo a K+ e Cl-. Questo è in buon accordo con l'andamento logaritmico del potenziale al variare della concentrazione esterna di KCl come previsto dall'equazione di Nernst e dall' equilibrio di Donnan.
In realtà la membrana è permeabile ad altri ioni come, anche se molto meno, Na+.Ciò è dimostrato ad esempio da esperimenti impieganti isotopi radioattivi (23Na+) e dallo scostamento dei valori del potenziale previsti dall'equazione di Nernst a valori bassi del KCl extracellulare.
Il potenziale di membrana non coincide con il potenziale di equilibrio di nessuno dei tre ioni diffusibili (Na+, K+, Cl-).
Il valore costante del potenziale osservato ai due lati della membrana non è quindi di "equilibrio" (ciascuno degli ioni presenterebbe un flusso netto nullo) bensi "stazionario" ovvero esso implica solo che la membrana è attraversata da una corrente elettrica complessivamente nulla.
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